Imagenología RM predice respuesta tumoral a medicamentos antiangiogénicos

Los investigadores examinaron pacientes recientemente diagnosticados con el tumor cerebral peligroso glioblastoma y tratados con el agente antiangiogénico, cediranib. Reportaron que aquellos pacientes para quienes cediranib “normalizó” rápidamente los vasos sanguíneos anormales alrededor de sus tumores y aumentaron el flujo sanguíneo dentro de los tumores sobrevivieron sustancialmente más tiempo que los pacientes en los cuales cediranib no aumentó el flujo sanguíneo.

Los hallazgos fueron publicados, en el adelanto de impresión, del 4 de Noviembre de 2013, en la edición temprana de la revista Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS). “Dos ensayos recientes fase III de otro medicamento antiangiogénico, bevacizumab, no mostraron mejora en la supervivencia total para los pacientes con glioblastoma, pero nuestro estudio sugiere que solo un subgrupo de tales pacientes realmente se beneficiarán de esos medicamentos”, explicó Tracy Batchelor, MD, director del Centro de Neuro-Oncología Pappas del Centro de Cáncer del Hospital General de Massachusetts (MGH; Boston, MA, EUA) y coautora principal y corresponsal del estudio actual. “Nuestros resultados también verifican que la normalización de la vasculatura tumoral parece ser la manera en que los medicamentos antiangiogénicos mejoran la actividad de la quimioterapia y el tratamiento de radiación”.

Los medicamentos antiangiogénicos, que suprimen la acción de los factores que estimulan el crecimiento de los vasos sanguíneos, fueron usados primero para el tratamiento del cáncer bajo la premisa de que actuarían “privando” a los tumores del suministro sanguíneo. Sin embargo, evidencia nueva ha sugerido que los beneficios de los medicamentos vienen de su capacidad de “normalizar” los vasos anormales con filtraciones que típicamente rodean y penetran los tumores, optimizando la aplicación de agentes de quimioterapia y del oxígeno requeridos para la radioterapia eficaz. Esta hipótesis fue sugerida primero y luego desarrollada por Rakesh K. Jain, PhD, autor sénior del estudio actual y director del Laboratorio de Biología Tumoral Steeleen el departamento de radio oncología del MGH.

Un estudio clínico de 2007 realizado por el Dr. Batchelor encontró evidencia sugiriendo que el cediranib, que todavía no ha recibido la aprobación de la Dirección de Medicamentos y Alimentos de los EUA (FDA), pudo normalizar temporalmente la vasculatura vascular en el glioblastoma recurrente, pero no fue claro qué papel puede tener la normalización en la supervivencia de los pacientes. En los últimos cinco años, varios grupos de investigadores, con el liderazgo de los Dres. Batchelor, Jain, y otros coautores del estudio actual, reportaron evidencia de que el cediranib solo mejoró la perfusión sanguínea en los tumores de glioblastoma recurrente en un subgrupo de pacientes y mejoró su supervivencia. Un estudio en la revista “Nature Medicine” publicado a principios de 2013 usó una técnica llamada imagenología arquitectónica del vaso (VAI), desarrollada en el Centro de Imagenología Biomédica Martinos del MGH, para revelar que cediranib, por sí mismo, mejoró el suministro del oxígeno dentro de los tumores de algunos pacientes con glioblastoma recurrente.

La VAI utiliza un cambio temporal en la señal de la resonancia magnética (RM), formando la base para la estimación del calibre del vaso, que puede revelar datos nuevos sobre el tipo de vaso y la función no evaluadas por otra técnica de imagenología no invasiva. Esta tecnología puede proporcionar nuevas pistas biológicas sobre el tratamiento de los pacientes con cáncer.

Los pacientes en el estudio actual eran participantes de un ensayo clínico de cediranib más radiación y quimioterapia para tratamiento post-quirúrgico de glioblastoma recientemente diagnosticado. Entre los participantes del estudio en ese ensayo, a 40 también les practicaron imagenología cerebral novedosa con VAI y otras técnicas RM. Aunque todos menos uno de los sujetos en el ensayo total demostraron alguna evidencia de normalización vascular y reducción del edema (inflamación tisular que puede ser peligrosa dentro del cerebro), se encontró que solo 20 de 40 pacientes tenían mejoría persistente en la perfusión del vaso. La VAI también reveló un suministro mejorado de oxígeno solo en los pacientes con perfusión mejorada. Éstos pacientes sobrevivieron, en promedio, nueve meses más tiempo—26 meses, en comparación con 17 meses—que aquellos cuyos niveles de perfusión permanecieron estables o empeoraron. Un grupo de comparación de pacientes con glioblastoma tratados con radiación y quimioterapia solo sobrevivieron un promedio de 14 meses.

“Es muy probable que los resultados que hemos encontrado con cediranib puedan aplicarse a otros antiangiogénicos”, recalcó el Dr. Batchelor. “En efecto una presentación en un congreso reciente mostró que los pacientes con perfusión mejorada de bevacizumab fueron también los que, en ese estudio, vivieron más tiempo. Se necesita más investigación, pero esos resultados sugieren que las técnicas de RM deben jugar un papel esencial en estudios futuros de medicamentos antiangiogénicos en el glioblastoma y posiblemente otros tipos de tumores sólidos. Hemos recibido patrocinio del Instituto Nacional de Cáncer para estudiar este método con el tratamiento con bevacizumab, y también estaremos investigando la aplicación en los tumores de la quimioterapia y el estado del oxígeno usando técnicas combinadas RM/TEP [tomografía de emisión de positrones] en la instalación EM/TEP del Centro Martinos”.

El Dr. Jain añadió, “Originalmente introducimos la hipótesis de la normalización para el tratamiento antiangiogénico en 2001, pero ha tomado más de una década confirmar que la normalización vascular aumenta la perfusión tumoral y que la perfusión aumentada, en vez de la privación del tumor, es lo que mejora la supervivencia. Este estudio suministra evidencia convincente de que la perfusión aumentada del vaso inducida por la normalización es el mecanismo del beneficio en los pacientes con glioblastoma”.

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Massachusetts General Hospital